J. Jonah Jameson du The Daily Bugle expose l'identité de Peter Parker en tant que Spider-Man au monde, tout en l'accusant par la même occasion d'être l'individu responsable de la mort de Mystério et des pertes massives supposés à Londres. De nombreuses personnes autour d'eux commencent à encercler Parker et Michelle Jones, forçant à prendre pour échapper aux médias et à la police. Ils se cachant dans l'appartement de Parker et y retrouvent May Parker et Happy Hogan. Peu après, le Département du Damage Control les emmène en détention provisoire pour être interrogés, aux côtés de Ned Leeds. Parker embauche Matt Murdock pour le représente et celui-ci parvient à faire lever les charges criminelles qui pèsent sur lui. Toutefois, alors que Parker, Jones et Leeds retournent au lycée de Midtwon pour leur année de terminale, l'intense controverse provoque leur rejet de nombreuses universités pour lesquelles ils avaient postulé, notamment le MIT.

Parker visite alors le Saint des Saints de New York et demande à Docteur Strange de rendre secrète l'identité de Spider-Man de nouveau. Bien qu'il est avertit par Wong de ne pas faire cela, Strange tente de lancer un sortilège. Toutefois, Parker ne cesse de demander à ce que des personnes proches de lui soient exemptés de ses effets. En conséquence, le sortilège commence à devenir instable, obligeant Strange à le contenir. En apprenant que Parker n'a même pas fait appel aux instances universitaires avant de venir le voir, Strange rejette furieusement Parker du Sanctuaire. En contactant Flash Thompson, qui lui est admis au MIT, Parker est conduit vers la vice-présidente de l'université qui se trouvait sur le pont Alexander Hamilton en direction de l'aéroport. Parker approche sa voiture et tente de la convaincre de reconsidérer son admission, ainsi que celle de Jones et Leeds.

Parker est soudainement pris d'assaut par le Docteur Octopus, un adversaire qu'il n'a jamais rencontré mais qui semble le connaître. Octavius l'attrape avec ses bras mécaniques et arrache un morceau de l'armure Iron Spider, transférant ses nanites sur ses tentacules. Alors qu'il sème le chaos sur tout le pont, Parker révèle son visage au cours de l'affrontement afin de survivre à une attaque d'Octavius, qui réalise alors qu'il n'est pas le Peter Parker qu'il connaît. Parker parvient alors à prendre le contrôle des tentacules d'Octavius grâce aux nanites de son armure et s'en sert pour secourir la vice-présidente du MIT, qui était suspendue au dessus du vide. Celle-ci décide alors de reconsidérer le choix de l'université et de faire admettre Parker et ses amis.

Le Bouffon Vert débarque alors sur le pont en lançant quelques bombes. Alors qu'il tente d'attaquer Parker, lui et Octavius sont transportés au Saint des Saints, où Strange emprisonne Octavius et montre à Parker qu'il a déjà capturé le Lézard. Strange explique à Parker qu'Octavius, le Lézard et le Bouffon Vert ne proviennent pas de leur univers, mais de réalités parallèles au sein du Multivers, et qu'ils ont été amenés ici par le sortilège raté parce qu'ils connaissent l'identité de Spider-Man dans leurs univers respectifs. Pour contenir le sortilège et la dangerosité qu'il représente désormais, Strange l'enferme dans la Machina de Kadavus, un dispositif de confinement mystique. Strange demande alors à Spider-Man de retrouver et capturer ces « visiteurs », recevant au passage une amélioration magique à son costume.

Avec l'aide de Jones et Leeds, Parker localise Max Dillon alors qu'il matérialise et régénère son corps à partir d'électricité. Rapidement, Electro attaque Parker et prend le dessus, mais Flint Marko intervient pour couvrir le héros. L'Homme-Sable et Spider-Man travaillent ensemble pour couper les lignes électriques qui restaurent le corps de Dillon. Quand Parker envoie Dillon au Saint des Saints, Marko pense que le héros l'a tué, mais il est également transporté avant qu'il ne puisse s'en prendre à lui. Ailleurs, Norman Osborn tente d'échapper à sa personnalité Bouffon Vert, cassant son masque avant de fuir vers un centre du F.E.A.S.T. pour y trouver refuge. Parker localise Osborn grâce à May et l'amène également au Saint des Saints en paix. En discutant entre eux, Osborn, Octavius et Dillon réalisent rapidement qu'ils ont été sauvés de la mort, ayant été amenés dans cet univers quelques instants avant de mourir dans leurs univers.

Strange arrive alors et explique à Parker qu'ils sont condamnés à mourir en affrontant les Spider-Man de leurs univers. Il utilise alors la Machina de Kadavus pour inverser le sortilège et les renvoyer à leurs destins pour le bien de l'ordre du Multivers. Convaincu qu'il est capable de les sauver de leurs natures antagonistes et de les empêcher de mourir, Parker vole la Machina juste avant que Strange ne finisse de s'en servir et prend la fuite. Poursuivi par Strange qui veut récupérer la Machina, Parker est amené dans la Dimension Miroir où il lutte pour ne pas se faire avoir. Strange l'implore d'arrêter en lui expliquant que les enjeux de la stabilité multiverselle recquiert leurs retours dans leurs univers. Parker parvient toutefois à piéger Strange dans une matrice mathématique de toile et vole son double anneau avant de revenir dans le plan terrestre. Il passe l'anneau à Leeds et la Machina à Jones tandis qu'il libère les prisonniers pour tenter de les soigner.

Parker les amène alors tous à l'appartement sécurisé de Happy Hogan. Il commence par s'occuper d'Octavius, en utilisant un fabricateur Stark Industries pour concevoir une nouvelle puce inhibitrice pour ses tentacules et restaurer ses fonctions cérébrales. À côté de ça, Dillon reçoit un appareil installé et conçu pour lui extraire ses pouvoirs. Néanmoins, avant qu'il puisse soigner Osborn, le Bouffon Vert reprend le contrôle de son corps, puis persuade Dillon de retirer le neutraliseur avant qu'il ne fasse entièrement son effet. Il vole un réacteur ARC et, puisant de son pouvoir, éjecte un Octavius soigné et réformé hors du bâtiment. Le Lézard, l'Homme-Sable et Electro s'échappent, tandis que le Bouffon Vert s'attaque à Parker dans un combat se déroulant de façon violente à travers plusieurs étages. Pendant l'affrontement, May injecte un antidote au Bouffon, mais celui-ci ne fait pas effet. Elle est frappée par son planeur, avant que celui-ci n'envoie deux bombes citrouilles, bloquées par Parker. Après la fuite du Bouffon, Parker retrouve May dans les décombres, inconscient qu'elle est grièvement blessée. May lui dit qu'il ne doit jamais arrêter d'aider malgré tout ce qu'il peut arriver, expliquant qu'un grand pouvoir implique de grandes responsabilités. Alors que les officiers du Damage Control les encerclent, Parker tente de sauver May, mais celle-ci rend son dernier souffle. Hogan arrive sur les lieux, permet à Parker de s'échapper mais est tout de suite appréhendé.

Frappé par le deuil, Parker prend la fuite et se pose sur un toit, sous la pluie, à écouter le bashing médiatique de Jameson à son encontre, tout en pleurant la mort de sa tante. Face au silence de Parker, Jones se prépare à activer la Machina, mais Leeds parvient sans le faire exprès à ouvrir un portail avec le double anneau. En cherchant à retrouver Parker, ils tombent sur ce qui semble être Spider-Man de l'autre côté du portail. Ils réalisent rapidement que ce Spider-Man n'est pas le leur, mais celui d'un autre univers ayant déjà affronté le Lézard et Electro. Leeds retente de nouveau sa manœuvre, mais ramène encore un Spider-Man alternatif, qui lui a déjà vaincu le Bouffon Vert, Docteur Octopus et l'Homme-Sable dans son univers. Le groupe parvient à retrouver Parker sur le toit de Midtown et tente de le consoler pour la mort de May, mais il est trop distrait par ses erreurs pour s'en remettre sur le champ. Avant qu'il ne puisse utiliser la Machina pour renvoyer les variants Spider-Men chez eux, ces derniers commencent à partager leurs expériences douloureuses et les pertes subies, l'aidant à réaliser qu'il n'est pas seul et à faire le deuil.

Mention

• Quentin Beck / Mystério (images réutilisées et mentionné)
• Pat Kiernan (images réutilisées)
• Steve Rogers
• Père de Michelle Jones
• Nick Fury
• Talos (indirectement)
• Vautour
• Tony Stark
• Howard Stark (photo)
• Hank Pym (photo)
• Abraham Erskine (photo)
• Sasha
• Liz Toomes (photo)
• Parents de Ned Leeds
• Mary Jane Watson (univers alternatif)
• Harry Osborn (univers alternatif)
• Penny Marko (univers alternatif)
• Ben Parker (univers alternatif)
• Ben Parker (univers alternatif)
• Gwen Stacy (univers alternatif)
• Dennis Carradine (univers alternatif)
• Norman Osborn / Bouffon Vert (univers alternatif)
• Otto Octavius / Docteur Octopus (univers alternatif)
• Max Dillon / Electro (univers alternatif)
• Flint Marko / Homme-Sable (indirectement mentionné ; univers alternatif)
• Curt Connors / Lézard (indirectement mentionné ; univers alternatif)
• Thanos
• Venom (réalité alternative)
• Rhino (réalité alternative)
• Kraven le Chasseur (silhouette)
• Scorpion (silhouette)
• Rhino (silhouette)
• Black Cat (silhouette)
• Hulk
• Albert Einstein (photo)
• Carl Sagan (photo)
• Niels Bohr (photo)
• Johannes Kepler (photo)
• James Baldwin (photo)
• Scooby-Doo
• Étoile de la mort
• Dark Sidious
• Fortnite
• Equalizer

Rumeurs

• Le 11 août 2020 : Les magazines Esquire et Maxim affirment dans leurs colonnes que le titre du film sera Spider-Man : Homesick.
  • Fiabilité :   Incertaine — Statut de la rumeur :  Fausse
• Le 1^er octobre 2020 : Le scooper Mana Byte affirme que le personnage Electro de Jamie Foxx pourrait bien être le même que celui dans The Amazing Spider-Man : Le Destin d'un héros et que cela pourrait être une conséquence des évènements de la série WandaVision.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Partiellement confirmée : le personnage est un dérivé
• Le 10 octobre 2020 : Le scooper Daniel Richtman affirme que Sony Pictures et Marvel Studios ont un intérêt commun à introduire le personnage Eddie Brock/Venom de l'Univers Spider-Man de Sony incarné par Tom Hardy dans le film et qu'au moins un des deux studios est intéressé à l'idée d'un caméo.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Confirmée
• Le 15 octobre 2020 : Le site Murphy's Multiverse affirme que le Dr. Spencer Smythe et les Anti-Araignées seront des vilains du film. Il affirme aussi que Smythe serait lié à J. Jonah Jameson.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Fausse
• Le 25 novembre 2020 : Le site Geeks Worldwide affirme que Alfred Molina reprendra son rôle de Otto Octavius/Docteur Octopus du film Spider-Man 2 dans le film sans savoir s'il s'agira exactement du même personnage ou non.
  • Fiabilité :   Incertaine — Statut de la rumeur :  Confirmée
• Le 8 décembre 2020 : Collider annonce que Andrew Garfield et Kirsten Dunst seront au casting du film dans les rôles de Peter Parker/Spider-Man et Mary Jane Watson des franchises The Amazing Spider-Man (2012/2014) et Spider-Man (2002/2007). L'acteur Tobey Maguire est annoncé en discussions pour également reprendre son rôle de Peter Parker/Spider-Man, tandis qu'Emma Stone est aussi envisagée pour reprendre son rôle de Gwen Stacy.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Partiellement confirmée
• Le 9 décembre 2020 : Le site Murphy's Multiverse affirme que Charlie Cox reprendra son rôle de Matt Murdock/Daredevil, vus dans les séries Daredevil et The Defenders, dans le film.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Confirmée
• Le 9 décembre 2020 : KC de The Geeks WorldWide affirme que les rôles annoncés d'anciens films comme ceux d'Alfred Molina, Andrew Garfield ou Tobey Maguire seraient de petits rôles prévus pour le dernier acte du film. Le temps d'écran de Charlie Cox et des anciens acteurs Spider-Man serait approximativement le même.
  • Fiabilité :   Incertaine — Statut de la rumeur :  Fausse
• Le 14 décembre 2020 : Le site The Illuminerdi affirme que le personnage Norman Osborn/Bouffon Vert de Willem Dafoe, apparu dans Spider-Man (2002), et le personnage Flint Marko/Homme-Sable de Thomas Haden Church, apparu dans Spider-Man 3 (2007), seront présents dans le film.
  • Fiabilité :   Incertaine — Statut de la rumeur :  Confirmée
• Le 15 décembre 2020 : Le scooper Daniel Richtman affirme que J.K. Simmons reprendra son rôle de J. Jonah Jameson de façon plus importante que dans Spider-Man : Far From Home.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Confirmée
• Le 28 mai 2021 : Collider affirme que les personnages Curtis Connors/Lézard et Aleksei Sytsevich/Rhino de la duologie The Amazing Spider-Man, incarnés respectivement par Rhys Ifans et Paul Giamatti, pourraient être présents dans le film.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Partiellement confirmée
• Le 28 mai 2021 : Collider affirme également Norman Osborn/Bouffon Vert serait le grand méchant de Spider-Man : No Way Home.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Confirmée
• Le 28 mai 2021 : Collider affirme également le titre du film, « No Way Home » (littéralement « pas de retour à la maison ») serait en référence aux six méchants des univers des autres Spider-Man qui seraient coincés dans l'univers du MCU.
  • Fiabilité :   Probable — Statut de la rumeur :  Confirmée