À Kathmandu, au Népal, le sorcier Kaecilius et ses Zélotes entrent dans le lieu secret de Kamar-Taj et assassinent son libraire, le gardien de textes anciens et mystiques. Ils volent les rituels d'un livre interdit par l'Ancien, une sorcière qui a vécue durant une très longue période et a enseignée à tout le monde à Kamar-Taj, y compris à Kaecilius. L'Ancien poursuit les traîtres jusqu'à Londres, mais Kaecilius s'échappent avec les extraits du Livre de Cagliostro et avec quelques disciples.
Stephen Strange, un neurochirurgien de renom, perd l'usage de ses mains à la suite d'un terrible accident de voiture. Son ancien fiancé et collègue Christine Palmar tente de l'aider à aller de l'avant, mais Strange, dans son arrogance, ne désire que d'être soigné. Après des mois à tester des chirurgies expérimentales sur ses mains, et avoir utilisé toutes ses ressources, Strange part à la recherche de Jonathan Pangborn, un paraplégique qui a mystérieusement réussi à re-marcher à nouveau. Pangborn indique à Strange de se rendre à Kamar-Taj, où il est accueilli par un autre sorcier de l'Ancien, Karl Mordo. L'Ancien dévoile ses pouvoirs à Strange, lui révélant notamment le plan Astral et d'autres dimensions comme la Dimension Miroir. Strange lui supplit d'accepter de lui enseigner, et elle accepte finalement malgré son arrogance qui lui rappelle Kaecilius.
Strange commence donc son apprentissage grâce à l'Ancien et Mordo et apprend grâce aux anciens livres de la librairie, qui sont désormais protégés par Wong. Il découvre que la Terre est protégée d'autres dimensions par un sort formé à partir de trois bâtiments nommés les Saints et se trouvant à New York, Londres et Hong Kong. La mission des sorciers est de protéger les Saints des Saints, bien que Pangborn ait choisi de passer outre ses responsabilités et de canaliser son énergie pour remarcher à nouveau. Strange devra choisir entre regagner l'usage de ses mains ou défendre le monde. Strange avance grandement en quelques mois. Il lit même certains textes interdits et apprend à altérer le temps avec le mystique Œil d'Agamotto. Mordo et Wong avertissent Strange de l'utilisation d'un tel pouvoir et de rompre les lois de la nature, comparant son arrogante aspiration pour le pouvoir à celle de Kaecilius, qui pense que tout le monde devrait vivre aussi longtemps que l'Ancien après la mort de proches à lui.
Kaecilius et ses disciples utilisent les pages volées pour commencer à invoquer le puissant Dormammu de la Dimension Noire, où le temps n'existe pas et où tout le monde vit éternellement. Ils détruisent le Saint de Londres, ce qui projette Strange de Kamar-Taj au Saint de New York. Kaecilius et ses Zélotes se rendent ensuite au Saint de New York et tentent de le détruire, mais se retrouvent à affronter Strange. Celui-ci réussi à piéger Kaecilius mais est blessé par un de ses disciples. Il se rend à l'hôpital, à l'aide de son double anneau, pour être soigné par Christine Palmer. Après cela, il retourne au Saint des Saints et retrouve Mordo et l'Ancien. Strange et Mordo sont déçus de l'Ancien après que Kaecilius ait révélé que son longue vie provient d'une utilisation des pouvoirs de Dormammu. Kaecilius blesse mortellement l'Ancien durant une bataille dans la Dimension Miroir, et s'échappe à Hong Kong. L'Ancien dit à Strange qu'il devra faire équipe avec Mordo et à sa nature ferme, avant de mourir malgré les efforts de Strange et de Palmer. Strange et Mordo arrivent à Hong Kong et découvrent que Wong est mort et que le Saint des Saints est détruit. La Dimension Noire commence déjà à engloutir la Terre. Strange utilise l'Œil d'Agamotto pour inverser le temps et sauver Wong, avant de créer une boucle temporelle infinie à l'intérieur de la Dimension Noire qui piège Dormammu et lui-même au même instant pour toujours. Dormammu, pour mettre fin à la boucle temporelle, accepte de quitter la Terre, prenant Kaecilius et ses Zélotes avec lui.
Grandement déçu du mépris de l'Ancien et de Strange envers les conséquences d'avoir défier la nature des choses, Mordo coupe tous ses liens avec Kamar-Taj et part seul. De retour à Kamar-Taj, Strange décide de ranger l'Œil, que Wong révèle être une Pierre d'Infinité, et prend résidence dans le Saint des Saints de New York pour continuer ses études.
Plus tard, Strange reçoit la visite de Thor, qui a ramené son frère Loki sur Terre pour retrouver leur père Odin. Ailleurs, Mordo rend visite à Pangborn et vole l'énergie qu'il utilise pour marcher, déclarant son intention de mettre fin à la mauvaise utilisation des pouvoirs des sorciers sur Terre.