Dans le présent, Wade Wilson, alias Deadpool, est conduit en taxi par son ami Dopinder vers un lieu inconnu. Soudainement, Deadpool demande à s'arrêter en plein d'une autoroute et déclare être arrivé à destination. Il saute directement sur une voiture à pleine vitesse en contrebas, et commence à s'attaquer aux hommes armés à l'intérieur. Wilson abat plusieurs hommes avec beaucoup de désinvolture, puis commence à ressasser son passé. Wilson est un ancien agent des forces spéciales qui travaille comme mercenaire à New York. Il y a rencontré l'escort-girl Vanessa Carlysle au bar Sœur Marguerite et ils se lient d'amitié, couchant plusieurs fois ensemble. Un an plus tard, Wilson demande en mariage et elle accepte, mais il s'effondre soudainement. On diagnostique à Wilson un cancer en phase terminale et, bien que Carlysle reste à ses côtés, il ne souhaite pas qu'elle le regarde mourir.

Un recruteur d'un programme secret approche Wilson en lui proposant un traitement expérimental pour son cancer. Bien que Wilson refuse dans un premier temps, il décide de quitter Carlysle et de se soumettre à la procédure. Dans un laboratoire, Wilson rencontre Ajax et Angel Dust, qu'il déteste immédiatement. Ajax injecte à Wilson un sérum destiné à réveiller les gènes mutants latents, puis le soumet à des semaines de torture pour induire le stress et déclencher la mutation, sans succès. Wilson découvre le vrai nom d'Ajax, Francis Freeman et se moque régulièrement de lui pendant la procédure. En réponse, Ajax attache Wilson dans un caisson hermétique qui augmente et diminue le niveau d'oxygène pour maintenir Wilson constamment au bord de l'asphyxie qui endommage irrémédiablement sa peau.

Ajax révèle à Wilson leur véritable objectif : fabriquer des esclaves surpuissants qui seront vendus à de riches clients. Quelques jours plus tard, Wilson développe un facteur de guérison qui combat son cancer, mais les nombreuses tortures le laissent avec un visage et une peau gravement défigurés. Il s'échappe de la chambre hermétique dans laquelle se trouvait, en provoquant un immense incendie dans le laboratoire. Wilson attaque Ajax, mais il cède lorsqu'on lui dit que sa défiguration peut être soignée. Ajax maîtrise Wilson, l'empale avec une barre d'armature et le laisse pour mort dans le laboratoire en flammes. Grâce à son nouveau facteur guérisseur hors norme, Wilson survit et s'échappe. Il tente de retourner auprès de Carlysle, mais il craint qu'elle souffre de sa nouvelle apparence physique et se tient à l'écart d'elle.

Après avoir consulté son meilleur ami Weasel, Wilson décide de traquer Ajax afin de faire soigner sa défiguration. Il devient une sorte de justicier masqué en prenant le pseudonyme de Deadpool et s'installe au domicile d'une vieille femme aveugle nommée Al. Suivant une série de pistes au cours desquelles il tua le recruteur du programme, Deadpool retrouve la trace d'Ajax dans un convoi de voitures sur une voie rapide. Il tue tous les hommes de son escorte, coince Ajax et exige un remède à sa défiguration. Alors que Deadpool s'apprêtait à torturer, voire tuer Ajax, la confrontation est interrompue par deux X-Men, Colossus et Negasonic Teenage Warhead, qui tentent de recruter Deadpool au sein des X-Men, et d'arrêter son ultra-violence.

Profitant de la distraction amenée par les X-Men, Ajax s'échappe. Après que Deadpool se soit cassé les deux pieds et le poignet contre l'armature en métal de Colossus, celui-ci lui passe les menottes et commence à le traîner de force pour l'emmener à bord du X-Jet, puis avec eux au manoir des X-Men. Deadpool se coupe la main et s'échappe. Sa main se régénère lentement au cours de la nuit...

Mention

• Ryan Reynolds (photo)
• Gita (photo)
• Hal Jordan / Green Lantern (photo)
• Wolverine
• Professeur X
• Le Fauve
• Bea Arthur (photo)
• Wade Wilson / Arme XI
• Patrick Stewart
• James McAvoy
• Liam Neeson
• Rosie O'Donnell
• Batman
• Robin
• Hugh Jackman
• Cable