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Né le 7 février 1960 à Boston, dans le Massachusetts, de parents enseignants, James Spader est un acteur et producteur américain réputé pour son goût des personnages excentriques, ambigus et dérangeants. Après avoir abandonné ses études secondaires à la prestigieuse Phillips Academy pour se consacrer au métier, enchaînant les petits boulots, il fait ses débuts au cinéma dans Un amour infini… (1981). Il s'impose durant les années 1980 comme l'un des visages du « Brat Pack », se spécialisant dans les rôles de jeunes gens arrogants et fortunés, notamment dans Rose bonbon (1986) et Wall Street (1987). Sa véritable révélation survient en 1989 lorsqu'il incarne un troublant voyeur dans Sexe, Mensonges et Vidéo (1989), premier long-métrage de Steven Soderbergh, performance qui lui vaut le Prix d'interprétation masculine au Festival de Cannes.
Fort de cette consécration, il bâtit une filmographie audacieuse en multipliant les personnages singuliers. Il incarne l'égyptologue Daniel Jackson dans le film de science-fiction Stargate, la porte des étoiles (1994), explore des territoires troubles dans Crash (1996) de David Cronenberg et La Secrétaire (2002), avant de tourner pour Steven Spielberg dans Lincoln (2012). C'est toutefois à la télévision qu'il atteint une immense popularité. Il y incarne le brillant et retors avocat Alan Shore dans The Practice : Donnell et Associés puis dans son dérivé Boston Justice (2004-2008), le fantasque Robert California dans The Office, et surtout le criminel manipulateur Raymond « Red » Reddington dans Blacklist (2013-2023), série qu'il porte durant dix saisons et coproduit. Du côté de l'univers Marvel, il prête sa voix et ses expressions, via la capture de mouvement, au robot Ultron dans Avengers : L'Ère d'Ultron (2015), rôle qu'il reprend dans la mini-série VisionQuest (2026).
Son talent lui vaut une reconnaissance critique majeure, principalement à la télévision. Outre son Prix d'interprétation à Cannes pour Sexe, Mensonges et Vidéo, il remporte à trois reprises le Primetime Emmy Award du meilleur acteur dans une série dramatique, pour The Practice en 2004 puis pour Boston Justice en 2005 et 2007. Ce triplé fait de lui l'un des rares comédiens de l'histoire à avoir décroché des Emmy consécutifs pour un même personnage interprété dans deux séries différentes. Il est par ailleurs nommé à trois reprises aux Golden Globes.