Une équipe de quatre astronautes – le Dr. Reed Richards, Ben Grimm, le Dr. Sue Storm et Johnny Storm – obtient des capacités extraordinaires après avoir été exposée à des radiations cosmiques lors d’un vol spatial. À leur retour, Richards place le groupe en quarantaine dans le bâtiment Q, au sein du Berceau Céleste à Huntsville, où ils subissent une série d’évaluations à l’aide de technologies de pointe. Alors que l’impatience gagne le groupe, des tensions éclatent : Grimm détruit accidentellement le robot K.E.R.B.I.E. lors d’une altercation avec Johnny et Richards. Sue intervient pour mettre fin à la bagarre et les alerte d’une invasion émergeant du sous-sol de New York.
L’assaut est mené par Harvey Elder, surnommé « l’Homme-Taupe », qui déclare la guerre au monde de la surface, affirmant que le développement rapide de celui-ci provoque des catastrophes dans Subterranea. Face à cette menace, l’équipe – rapidement surnommée les « Quatre Fantastiques » par le public – met fin au déchaînement de Giganto, un Déviant, à travers Manhattan. Ils suivent sa trace jusqu’à un bâtiment effondré et descendent dans les profondeurs souterraines, où ils affrontent l’Homme-Taupe. Ce dernier finit par se rendre après que Sue a contenu sa partenaire, enceinte d’un Moloïde, dans un champ de force, mais il ordonne à ses troupes de poursuivre leur combat.
En détention, Elder révèle à Sue qu’il a autrefois travaillé aux côtés de son grand-père, John F. Storm, qui lui a transmis les principes du leadership. Lorsqu’on lui demande ce que recherchent les Subterraniens, Elder répond qu’ils aspirent à la reconnaissance et à la prospérité. Inspirée par ces mots, Sue supervise, via la Fondation du Futur, la restauration de Subterranea et aide à unir ses habitants à ceux de la surface.
La couverture et le concept du comic sont censés imiter Fantastic Four n°1, la première apparition des Quatre Fantastiques. De plus, certaines cases du comic ont été recréées pour le montage d'ouverture du film Les 4 Fantastiques : Premiers pas.